“Çağın pandemisi” olarak tanımlanan D vitamin eksikliği ve yetersizliği dünyada ve ülkemizde önemli bir halk sağlığı sorunu olarak dikkat çekmektedir. Dünyada yaklaşık 1 milyar insanda D vitamin eksikliği olduğu tahmin edilmekte olup, yapılan çalışmalarda ülkemizde de yaygın olduğu görülmektedir.
Sekosteroid yapıda bir hormon olan D vitamini, intestinal kalsiyum ve fosfat emiliminin regülasyonu, kemik rezorpsiyonunun mobilizasyonu, kalsiyumun renal geri emilimi gibi birçok fizyolojik fonksiyona sahiptir. Son 25 yılda giderek artan D vitaminin kemik dışı etkilerine dair çalışmalar, D vitamininin hormonal etkilerinin çoğunun 1,25-dihidroksivitamin D3 reseptörü aracılı bir transkripsiyon mekanizmasını içerdiğini göstermekte ve buna bağlı olarak kronik birçok hastalıkla ilişkisini ortaya koymaktadır.
D vitamininin tarihi zengin ve hikayelerle doludur, şu anda 350 yaşın üzerindedir. Bu yazımızda; keşfinin 100. yılında “güneş ışığı vitamini”nin tarihsel yolculuğuna göz atıp, günümüze kadar süren hikayesinden kesitler sunacağız.
Aslında neredeyse zamanın başlangıcından beri üretilen eski bir hormon D vitamini... 750 milyon yıldan fazla bir süredir değişmeden varlığını sürdüren bir fitoplankton türü olan ve ülkemizde özellikle İstanbul Boğazı’nda deniz suyunu turkuaz rengine çeviren emiliania huxlei'nin ergosterol içerdiği ve bunun simüle edilmiş güneş ışığına maruz kaldığında previtamin D2'ye dönüştüğü gözlemlenmiştir.
1600'lü yılların başlarında insanlarda görülen eksiklik hastalığının ilk tanımlarıyla başlamıştır: çocuklarda raşitizm ve yetişkinlerde osteomalazi. Elbette bu hastalığı diğer kemik hastalıklarından ayıran kesin tıbbi detaylar o dönemde yoktu; ancak semptomları tanımlayan incelemeler ve raşitizme benzeyen kemik deformitelerini gösteren o döneme ait litografiler, bunun D vitamini eksikliği olduğuna dair çok az şüphe bırakıyor. 1900-1920 döneminde D vitamini eksikliğinin nedenini tanımlamak, güneş ışığının rolünü aydınlatmak, kimyasal yapısını ortaya koymak için ise 250 yıldan fazla zaman geçmesi gerekiyordu.
D vitamin tarihini dört bölümde inceleyebiliriz:
• 1650 – 1890: Raşitizm tarihi
• 1890 – 1930: D vitamininin keşfi ve yapısının tanımlanma tarihi
• 1930 – 1975: D vitamini metabolitlerinin keşif tarihi
• 1975’ten günümüze: Hücresel mekanizmasının ve ilişkili hastalıklarının keşif tarihi
1650 – 1890: Raşitizm tarihi
Raşitizmin 15. yüzyılda spesifik bir hastalık olarak tanınmasından çok önce Avrupa'da yaygın olduğuna şüphe yoktur; ancak “raşitizm” kelimesinin en eski belgesi 1632'de bir İngiliz ailesinin ev makbuz defterindedir ve raşitizmin ölüme neden olan bir hastalık olarak en eski basılı kaydı 1634'te Londra Ölüm Yasası'nda yer almaktadır. Raşitizm teriminin kökeninin Dorset lehçesinde zorlukla nefes almak anlamına gelen “rucket” fiiline dayandığı düşünülmektedir. Ancak bazıları raşitizm teriminin Anglo-Sakson dilinde bükülmek anlamına gelen “wrikken” kelimesinden türediğini iddia etmektedir. Raşitizm ve osteomalazi ilk olarak Hollanda'da Daniel Whistler tarafından iskeletin zayıf mineralize olduğu ve deforme olduğu bir durum olarak 1645 yılında açıkça tanımlanmıştır. Francis Glisson, ilk olarak 1650 yılında Latince yayınlanan De Rachitide adlı kitabıyla ilk belgelenmiş kayıtları sağlamıştır. Bu kitapta, D vitamini eksikliğinin ayırt edici özellikleri olan bacak çarpıklığı ve iskelet deformiteleri yer almaktadır.
Batı Avrupa'da Sanayi Devrimi'nin ortaya çıkışı büyük bir hava kirliliği yaratmış, buna bağlı olarak yere ulaşan UV ışık miktarı önemli ölçüde azalmıştır. Yeni endüstriyel üretim için gerekli olan, işçilerin kırsal konumlarından kirli ve karanlık şehirlere taşınmaları sonucu, UV ışığına maruz kalmaları azalmış ve raşitizm hızla artmıştır. Öyle ki; o dönemi yazılarında ayrıntılı tanımlayan Charles Dickens’ın “Bir Noel Şarkısı” romanındaki karakter Tiny Tim, 19. yüzyılın sonlarındaki karanlık şehirlerde sıkça görülen deforme iskeletli bir çocuğu oldukça etkileyici biçimde temsil etmektedir. Sanayileşmiş İngiltere’de yaygın görünen raşitizmin eski metinlerde “İngiliz hastalığı” olarak anılması şaşırtıcı değildir.
Raşitizmin güneş ışığına maruz kalmama ile ilişkili görünmesine rağmen, 1700'lerin sonlarında, İngiltere'de Percival dahil olmak üzere bazıları, D vitamininin besinsel bir yönünü öne sürerek raşitizm tedavisi için morina balığının karaciğer yağının kullanımını savunuyordu. Buna karşılık 1800'lerin başında, Polonya'da Sniadecki, bazı çevresel faktörlerin dahil olduğunu öne sürerek şehir sakinleri ve kırsalda yaşayanlarda farklı insidansı belgeliyordu. Hastalığın etiyolojisinde güneş ışığının yetersizliği veya kirli havanın rol oynayabileceğini düşünmüştü. 19. yüzyılın sonuna gelindiğinde, raşitizmin diyetle alınan bazı maddelerin eksikliğinden mi yoksa çevresel bir faktörden mi kaynaklandığı ve bu iki bakış açısının nasıl uzlaştırılabileceği konusunda sert bir tartışma başladı.
1890 – 1930: D vitamininin keşfi ve yapısının tanımlanma tarihi
1890'lara gelindiğinde, çevresel teoriyi açıkça destekleyen Owen ve Palm, İngiltere'nin farklı bölgelerinde raşitizm vakalarında büyük coğrafi farklılıklar olduğuna dair kanıtlar üretmiştir. Tıbbi bir misyoner olan Palm, çocukların güneş ışığına maruz kalmasının raşitizmi tedavi edeceğini öne sürmeye devam etmiştir. Daha sonra Avrupa ve Amerika Birleşik Devletleri'ndeki Buchholtz (1904), Raczynski (1913), Huldshinsky (1919), Chick (1922), Hess (1924) adlı araştırmacılar, laboratuvar hayvanlarının ve raşitizm hastası çocukların güneş ışığı veya cıva ark lambalarından gelen ışıkla tedavi edilebildiği deneyler gerçekleştirmiştir. Bu, UV ışığına maruz kalmamanın raşitizmin nedenlerinden biri olduğunu açıkça göstermiştir.
Ancak beslenme faktörünün de işin içinde olabileceği teorisinin savunucuları da deneylerine devam etmiştir. 20. yüzyılın başları, beslenme araştırmalarında beslenme uzmanlarının yüksek oranda saflaştırılmış karbonhidrat, protein, yağ ve tuzdan oluşan bir diyetin deney hayvanlarının büyümesini ve yaşamını tam olarak destekleyemediğini gösterdikleri önemli bir dönemdi. Araştırmacılar, çeşitli “eser faktörler” ekleyerek büyümeyi ve tüm fizyolojik eylemleri yeniden sağlayabildiler. Bu eser faktörlerden ilki pirinç kepeğinde bulunan ve Funk tarafından keşfedilen tiamindi. Daha sonra B1 vitamini olarak tanımlanacak bu ilk vitamin Funk tarafından hayati amin anlamında “vital-amin” olarak tanımlamış ve böylece vitamin teorisi geliştirilmiştir. 1910 yılında keşfedilen tiamin “diyetten elde edilen, günde küçük miktarlarda gerekli olan ve yaşam için kritik bir rol oynayan eser bileşikler” olarak tanımlanan bir dizi vitamin maddesinden biriydi. 1912 yılında morina karaciğeri yağından Vitamin A ve hemen ardından C vitamini keşfedilmiştir. Alfabetik sıra D harfine gelmiştir.
McCollum tarafından D vitamini olarak adlandırılan beslenme faktörünün keşfi, büyük ölçüde bir dizi araştırmacının çalışmaları sonucunda gerçekleşmiştir: İngiltere'de Sir Edward Mellanby raşitizmin diyet eksikliğinden kaynaklanabileceğini düşünmüş ve yulaf ezmesi yedirerek şiddetli raşitizme sahip beagle köpekleri üretmeyi başarmış ve ardından morina karaciğeri yağı ile raşitizmlerini tedavi etmiştir. Ancak morina karaciğeri yağı bir lipid karışımı ve zengin bir A vitamini kaynağı olduğundan, aktif bileşenin ne olabileceği tanımlanmamıştır. McCollum, A vitaminini yok etmek için morina karaciğeri yağını ısıtmış ve oksijenle köpürtmüştür. Elde ettiği yağın yine de raşitizmi iyileştirdiğini görünce yeni bir vitamin varlığını ispat ederek, yeni maddeyi D vitamini olarak adlandırmıştır. Ancak UV ışığının ve D vitamini olarak adlandırılan bir besin maddesinin her ikisinin de raşitizmi tedavi edebileceğine dair görünüşte bağlantısız bulgular nasıl uzlaştırılacaktı?
Bu sorunun cevabı ile D vitamininin keşfinin tarihsel yolculuğuna gelecek yazımızda devam edeceğiz.
Referanslar:
1. Fatma Fidan, Berat Meryem Alkan, Aliye Tosun. Çağın Pandemisi: D Vitamini Eksikliği ve Yetersizliği. Türk Osteoporoz Dergisi. 2014;20: 71-4
2. Türkiye Endokrinoloji ve Metabolizma Derneği. Osteoporoz ve Metabolik Kemik Hastalıkları Tanı ve Tedavi Kılavuzu. 2022
3. Michael F. Holick. The One-Hundred-Year Anniversary of the Discovery of the Sunshine Vitamin D3: Historical, Personal Experience and Evidence-Based Perspectives. Nutrients 2023, 15, 593.