Önceki yazımızda; “çağın pandemisi” olarak tanımlanan D vitamini eksikliği ve yetersizliğinin dünyada ve ülkemizde önemli bir halk sağlığı sorunu olarak dikkat çektiğini vurgulamış ve keşfinin 100. yılında bu çok değerli “güneş ışığı vitamini”nin tarihsel yolculuğuna başlamıştık. Bu yazımızla günümüze kadar süren hikayesini tamamlayacağız.
McCollum, morina karaciğerinden elde ettiği yağın raşitizmi iyileştirdiğini görünce yeni bir vitamin varlığını ispat ederek, yeni maddeyi D vitamini olarak adlandırmıştı. Ancak UV ışığının ve D vitamini olarak adlandırılan bir besin maddesinin her ikisinin de raşitizmi tedavi edebileceğine dair görünüşte bağlantısız bulgular nasıl uzlaştırılacaktı?
Wisconsin-Madison Üniversitesi'nde çalışan Harry Steenbock kesin deneyi gerçekleştirmiştir. Steenbock keçilerin diyetleri üzerinde deneyler yapmış ve diyetlerinin güneş ışığı ya da UV ışınlarına maruz bırakılmasının keçilerde raşitizmin iyileşmesine yol açtığını bulmuştur. Böylece diyetle alınan D vitamini doğmuş oldu. Steenbock, ışınlanmış mayanın önemli miktarda D vitamini içerdiğini, bunun daha sonra D2 vitamini olduğunu ve mayanın ışınlanıp süte eklenebileceğini göstererek D vitamini ile ilk gıda takviyesinin temelini oluşturdu.Steenbock’un keşfi ile çeşitli gıda maddelerinin (süt, margarin, ekmek ve hatta bira dahil) D vitamini ile zenginleştirilmesi, dünya çapında raşitizm ve osteomalaziyi önleme mücadelesinde önemli bir beslenme aracı haline gelmiştir.
1920'lerin sonlarında Windaus ve meslektaşları ışınlanmış bitki sterollerinin bir karışımından raşitizm karşıtı anahtar maddeyi izole etmiş ve yapısını tanımlamamış olmalarına rağmen D1 vitamini olarak adlandırmışlardır. Askew başkanlığındaki bir İngiliz grup, anti-raşitik, bitki kaynaklı sterolün yapısını D2 vitamini veya ergokalsiferol olarak başarıyla tanımlamıştır. Windaus'un grubu D2 vitamininin yapısını doğrulamış ve hayvansal kaynaklı, anti-raşitik D3 vitamini (kolekalsiferol: latince “kalsiyum üreten sterol yapısında kolesterol”) ve bunun deri öncüsü olan 7-dehidrokolesterolü izole edip tanımlamıştır. D3 vitamini, 7-dehidrokolesterol ve diğer bazı sterollerin yapılarını keşfettiği için Adolf Windaus 1928 Nobel Kimya Ödülü'ne layık görülmüştür.
1930-1975: 1,25-(OH)2D3 dahil D vitamini metabolitlerinin keşfinin tarihi
Kimyasal olarak sentezlenen D2 vitamini ve D3 vitamini 1930'lardan beri mevcuttur. Kan kalsiyum ve fosfatını yükseltmeye ve raşitizmi önlemeye hizmet eden fizyolojik işlevlerin ayrıntılarının aydınlatılması 1930-1960 döneminde ana odak noktası haline gelmiş ve araştırmalar D vitamininin paratiroid hormonu (PTH) ve kalsitonin dahil olmak üzere diğer kalsiyum ve fosfatla ilgili hormonların rolleriyle yakından bağlantılı olduğunu ortaya koymuştur.
1960'larda, D vitamininin işlevlerinin D vitamininin kendisi tarafından mı yoksa olası metabolitleri tarafından mı yerine getirildiği konusunda önemli tartışmalar vardı. Sonuç olarak, D2 ve D3 vitaminlerinin kimyasal olarak sentezlenmiş radyoaktif versiyonlarını kullanarak D vitamini metabolizmasını incelemek için yoğun çaba sarf edildi. Bu alandaki öncü, İngiltere Cambridge Üniversitesi Dunn Nutritional Laboratories'den Egon Kodicek olmuştur. Kodicek 10 yıllık bir çalışmanın ardından D vitamininin metabolize edilmeden aktif olduğu sonucuna varmıştır.
Wisconsin-Madison Üniversitesi'nden Hector DeLuca, çok daha yüksek spesifik aktiviteye sahip radyoaktif D3 vitamini sentezledi ve karaciğerde üretilen ve tanımlanan ilk doğal D vitamini metaboliti olan 25-hidroksivitamin D3 (25-OH-D3) başta olmak üzere daha polar metabolitlere metabolizmayı gösterebildi. 25-OH-D3'ün biyolojik olarak D3 vitamininden daha güçlü olduğu ve kan dolaşımında daha yüksek konsantrasyonda bulunduğu kanıtlanmıştır. Artık 25-OH-D3'ü D vitamininin dolaşımdaki ana formu olarak tanımlıyoruz.
Ancak D vitamini metabolizmasının kapsamı bu kadar değildir. Daha sonra Dr. Anthony Norman'ın da aralarında bulunduğu birkaç grup, 25-OH-D3'ten daha fazla biyolojik aktiviteye sahip bir metabolit olan ve günümüzde evrensel olarak D3 vitamininin hormonal formu olarak kabul edilen 1α,25-dihidroksivitamin D3’ün (1,25-(OH)2D3) keşfinde ve yapısal olarak tanımlanmasında rol oynamıştır.
1,25-(OH)2D3 Semmler ve arkadaşları tarafından kimyasal olarak sentezlenmiş, 1970'lerin başında Hoffmann-La Roche'da Dr. Milan Uskokovic başkanlığındaki bir grup tarafından da ticari olarak üretilmiştir ve klinik olarak kalsitriol adıyla bilinmektedir.
1975'ten günümüze: D vitamini hücresel mekanizmasının, işlevlerinin ve D vitamini ile ilişkili insan hastalıklarının keşfinin tarihi
D vitamininin aktif formlarının keşfi, 1,25-(OH)2D3'ün çeşitli biyolojik etkilerini nasıl üretebildiğini açıklayacak sinyal iletim mekanizmalarının araştırılmasını; 1,25-(OH)2D3'ün sentezinden ve katabolizmasından sorumlu enzimlerin tanımlanmasını; D vitamini endokrin sisteminin düzenlenmesinin net bir şekilde anlaşılmasını müjdelemiştir. Bu çalışmalar, 1960'ların sonunda Norman'ın laboratuvarında Mark Haussler'in D vitamini metabolitlerinin kromatinle ilişkili olduğunu göstermesiyle metabolizmanın farkına varılır varılmaz başlamıştır. Günümüzde D vitamini reseptörü (VDR) olarak adlandırılan proteinin açık kanıtı Haussler'in laboratuvarı tarafından bulunmuştur.
Geçtiğimiz 30 yıl boyunca Mark Haussler, Wes Pike ve meslektaşları, 1,25-(OH)2D3'ün vücuttaki yüzlerce genle doğrudan etkileşime girmek ve onları düzenlemek için birçok koaktivatör ve represör içeren VDR aracılı bir mekanizma yoluyla çalıştığını göstermiştir.
D vitamini metabolizmasındaki kusurların insan hastalıklarına nasıl yol açtığına dair genel bir bakış olmadan D vitamininin yakın geçmişine dair hiçbir inceleme tamamlanmış sayılmaz. D vitamini eksikliğinin ve raşitizmin, D vitamini metabolizmasında ana protein bileşenlerinden herhangi birini içeren çeşitli genetik ve edinilmiş hatalardan kaynaklandığı artık açıktır. 1,25-(OH)2D3 eksikliğini içeren bu hastalıkların çoğu günümüzde D vitamini metabolizması ve biyolojik etkileri hakkındaki bilgilerden yola çıkılarak geliştirilen D vitamini analoglarıyla tedavi edilmektedir.
D Vitamini Eksikliğinin Akut ve Kronik Hastalıklarla İlişkisi
Vücuttaki çoğu doku ve hücre VDR'ye sahiptir ve prostat, meme, kolon, deri ve beyin dahil olmak üzere çok çeşitli hücrelerde 1,25-(OH)2D3 üretebilir. Lokal 1,25-(OH)2D3 üretiminin potansiyel olarak hiperkalsemiye neden olmamasının nedeni, 1,25-(OH)2D3'ün üretildikten ve çekirdeğe girdikten sonra hemen 25-hidroksivitamin D-24-hidroksilazı indüklemesidir. Bu enzim 1,25-(OH)2D3'ü hızla suda çözünen inaktif bir karboksilik asit türevine (kalsitroik asit) metabolize etmeye başlar. Eş zamanlı olarak, 1,25-(OH)2D3 hücresel proliferasyon, farklılaşma, çeşitli hücresel metabolik aktiviteler, anti-anjiogenez ve apoptozdan sorumlu 1000'den fazla geni düzenler.
Epidemiyoloji çalışmaları, D vitamini eksikliğini otoimmün hastalıklar multipl skleroz, tip 1 diyabet ve romatoid artrit, kardiyovasküler hastalık, tip 2 diyabet, nörobilişsel işlev bozukluğu ve COVID-19 dahil bulaşıcı hastalıklar gibi çok sayıda kronik hastalıkla ilişkilendirmiştir.
D vitamininin 100 yıl önce McCollum tarafından keşfedilmesinin sağlık açısından çok geniş kapsamlı faydaları olmuştur ve olmaya devam etmektedir. Esasen tüm organ ve hücrelerin bir VDR'ye sahip olduğunun ve birçok hücrenin 1,25-(OH)2D3 üretebildiğinin yeni anlaşılması, D vitamininin kronik hastalık riskini azaltarak sağlığın desteklenmesinde önemli bir rol oynadığına dair yeni bir sayfa açmaktadır. D vitamini henüz tüm biyolojik işlevlerini ve klinik potansiyelini ortaya koymuş değildir.
Sağlıklı bir iskelet elde etmek ve korumak için dolaşımdaki 25(OH)D3 konsantrasyonunun en az 20 ng/mL olması gerektiği konusunda fikir birliği vardır. Maksimum kemik sağlığını korumak ve D vitamini eksikliği osteomalazisinin herhangi bir kanıtını önlemek için dolaşımdaki konsantrasyon en az 30 ng/mL olmalıdır. 25(OH)D3 konsantrasyonunun 40-60 ng/mL aralığı, kardiyovasküler hastalık, nörobilişsel işlev bozukluğu, çeşitli kanserler ve bulaşıcı hastalıklar için azaltılmış risk dahil olmak üzere kalsemik olmayan birçok sağlık yararı ile ilişkilendirilmiştir. Dolaşımdaki 25(OH)D3 konsantrasyonunun 40-60 ng/mL aralığına ulaşması için günlük ortalama 2000-5000 IU alımı gerekmektedir.
Sonuçlar
D vitamininin tarihi gerçekten de 350 yılı aşan zengin bir konudur. D vitamininin kimyasal varlığı bu yılların 100 yılı hariç tamamında bilinmezliğini korurken, D vitamini eksikliğinin önemli tıbbi sonuçları bu sürenin tamamında açıkça görülmüştür. Birçok hekim, beslenme uzmanı, biyokimyager, kimyager ve moleküler biyolog, D vitamininin doğası, metabolizması, etki mekanizması ve biyolojik faaliyetlerine ilişkin mevcut bilgilerimizi aydınlatmak için çalışmıştır. Bu bilgi birikimi, D vitamin eksikliği için yeni tedaviler sağlayarak meyvelerini vermiştir.
D vitamini araştırma alanı tartışmasız modern tıbbın en önemli alanlarından biridir. McCollum tarafından 100 yıl önce tanımlanmasıyla başlayan D vitamininin sağlığa faydaları konusundaki coşku azalmadı ve gelişmeye devam ediyor.
Referanslar:
1. Fatma Fidan, Berat Meryem Alkan, Aliye Tosun. Çağın Pandemisi: D Vitamini Eksikliği ve Yetersizliği. Türk Osteoporoz Dergisi. 2014;20: 71-4
2. Türkiye Endokrinoloji ve Metabolizma Derneği. Osteoporoz ve Metabolik Kemik Hastalıkları Tanı ve Tedavi Kılavuzu. 2022
3. Michael F. Holick. The One-Hundred-Year Anniversary of the Discovery of the Sunshine Vitamin D3: Historical, Personal Experience and Evidence-Based Perspectives. Nutrients 2023, 15, 593.
4. Glenville Jones. Historical Aspects of Vitamin D. Endocrine Connections (2022) 11.