Sağlıklı Yarınlara

Son Yazılar

Daha fazla yükle

İbuprofen: Yarım Asırlık Molekül

Günümüzde anti-inflamatuvar, analjezik ve antipiretik özellikleriyle yaygın olarak kullanılan; 82 ülkede OTC statüsünde reçetesiz halka satılan ibuprofenin keşfinin üzerinden yarım asırdan fazla zaman geçmiştir. Bu yazımızda keşfinden ve günümüze kadar süren “hayatta kalma” başarısından bahsedeceğiz.

Non-steroid anti-inflamatuvar ilaç (NSAİİ) ibuprofenin farmakolojik etkilerinin keşfedilmesinin üzerinden 60 yıl, ağrı ve inflamasyon tedavisinde reçeteli bir ilaç olarak klinik kullanıma sunulmasının üzerinden 50 yıl, OTC onayı almasının üzerinden ise 40 yıl geçmiştir.  İbuprofenin kobaylarda anti-inflamatuvar etkilerinin ilk keşfi 19 Aralık 1961'de Dr. Stewart Adam, Dr. John Nicholson (ilacı sentezleyen kimyager) ve Colin Burrows tarafından Nottingham, Birleşik Krallık'taki Boots Şirket Laboratuvarı’nda yapılmıştır.

1960’lı yıllarda mevcut olan tek anti-inflamatuvar ajanlar aspirin, fenilbutazon ve kortikosteroidlerdi. İbuprofenin geliştirilmesi; aspirinin gastro-intestinal, fenilbutazon ve kortikosteroidlerin ise ciddi yan etkileri olmadan daha güvenli bir aspirin formunun ("Süper Aspirin") geliştirilmesine duyulan ihtiyaca dayanmaktadır. 

Bu olağanüstü keşif, günümüz standartlarına göre oldukça basit laboratuvar koşullarında ve iltihap mekanizmaları ve ilaç etkinliği için kullanılacak biyokimyasal hedefler hakkında fazla bilgi sahibi olmadan gerçekleştirilmiştir. Prostaglandinlerin ve bunların inflamasyondaki etkilerinin ortaya konması ancak 1970'lerin başında gerçekleşmiştir. Dr. Stewart Adams ve meslektaşlarının, ibuprofenin farmakolojik aktivitelerinin keşfedilmesini ve ağrılı inflamatuvar durumlarda klinik yanıtların ölçülmesine yönelik teknikler hakkında çok az şey bilindiği bir dönemde klinik potansiyelinin fark edilmesini sağlayan içgörüleri ve ısrarları keşfin ortaya çıkmasında önemli unsurlar olmuştur.

Başlangıçta, Dr. Nicholson birkaç yüz bileşiğin sentezlendiği uzun bir dönemden sonra, Dr. Adams ve Colin Burrows aspirinin yerine daha güvenli ve etkili olabilecek 200 kadar salisilat bileşiğini taramıştır. Ne yazık ki, bu çalışmadan çok önemli farmakolojik bilgiler elde edilmesine rağmen başarısızlıkla sonuçlanmıştır. 

Daha sonra hayvan deneylerinin geliştirilmesi ve iyileştirilmesiyle, 600'den fazla fenoksi-alkanoik asit dahil olmak üzere diğer bileşiklerin in vivo olarak aspirin veya diğer salisilatlardan daha güçlü etkilere sahip olduğu bulunmuştur. Bunlar arasında fenil-asetik asit, hastaların yaklaşık % 20'sinde döküntülere neden oldu ve bu nedenle daha ileri klinik araştırmalardan çıkarıldı. Daha sonra, döküntü oluşturmayan ibufenak, Romatoid Artrit’te ağrı ve şişliği kontrol etmede etkili bulunmuş; ne yazık ki hastalarda ciddi karaciğer reaksiyonlarına neden olmuştur. Farmakokinetik, gastro-intestinal ve karaciğer toksisitesine dikkat edilerek, kapsamlı bir ilaç tarama programından sonra ibuprofen seçilmiştir. İbuprofen o dönemde 6 aşamalı bir süreçte izobütilbenzenden sentezlenebilmiştir. Günümüzde gelişen teknoloji ile 4 aşamada sentezlenebilmektedir.

Değerlendirilen ilaçlar arasında en güçlüsü değildi ancak düşük toksisiteye sahip bir moleküldü. Kısa yarılanma ömürlü NSAİİ'lerin sistemik olarak birikme eğiliminin az olduğunun kabul edilmesi, bu ilaçların daha uzun yarılanma ömürlü olanlara veya istenmeyen reaksiyonların gelişebileceği kilit organlarda birikenlere kıyasla güvenli olduğunun kabul edilmesi için bir temel oluşturmuştur. Bu araştırmalar, ibuprofenin göreceli güvenliği hakkında bugün bilinenler için önemli bir temel oluşturmuştur.

Romatizmal hastalarda ibuprofen ile yapılan ilk klinik çalışmalar dozaj konusunda temkinli bir yaklaşımla gerçekleştirilmiştir. Yaklaşık 19.000 hastadan elde edilen güvenlik verileri, ibuprofenin 1983 yılında Birleşik Krallık yetkilileri tarafından ve 1984 yılında ise ABD'de reçetesiz kullanım için düşük doz ile (≤1,200 mg/gün) doğrudan halka OTC satışı onaylanmasına yol açmıştır. 

Reçetesiz analjezik olarak yaygın kullanımına ek olarak, ibuprofen artık birçok ülkede hem reçeteli hem de reçetesiz dozajda ağrı, iltihap ve ateş semptomlarının hafifletilmesi için genellikle ilk basamak tedavi olarak yaygın bir şekilde kullanılmaktadır.

Çok sayıda klinik çalışmalarla ibuprofenin farmakolojik özellikleri yeni NSAİİ'lerle (koksibler dahil) karşılaştırılmıştır. Bu çalışmalar ibuprofenin uzun süreli kullanımda yeni ilaçlarla karşılaştırılabilir güvenlik ve etkinliğe sahip olduğunu, gastro-intestinal, hepatorenal ve diğer nadir reaksiyonlar için nispeten düşük riske sahip olduğunu göstermiştir. Bazı çalışmalarda nispeten düşük kardiyovasküler olay riski bildirilmiştir, ancak riskler genel olarak bazı koksibler ve diklofenaktan daha düşük bulunmuştur.

Geçtiğimiz yıllar içinde ibuprofenin diğer moleküllerle kombinasyonlarının geliştirilmesi ve kullanılmasına yönelik ticari ve klinik ilgi artmıştır. Birçok ilaç kombinasyonunun amacı, daha fazla veya daha sürekli akut ağrı kesici elde etmek için "analjezik tavanı" yükseltmek olmuştur. İlaç kombinasyonlarının potansiyel terapötik faydaları olduğuna dair göstergeler mevcuttur.

Pediatrik kullanımında, ilacın özellikle parasetamol ile karşılaştırıldığında nispeten güvenli olduğunu ve akut ağrı ve ateş tedavisinde etkili olduğunu göstermiştir. Çocuklarda antipiretik kullanımına ilişkin bir klinik değerlendirmede, ibuprofenin yüksek ateşi düşürmede parasetamole göre daha uzun süreli klinik etkisi olduğu gösterilmiştir. İbuprofen için genel tavsiye dehidrasyona dikkat edilmesi ve hastaların yeterli sıvı aldığından emin olunmasıdır.

OTC dozlarında (≤1,200 mg/gün) ibuprofen, parasetamol ile benzer bir güvenlik profiline sahiptir. OTC dozlarında ciddi gastro-intestinal olaylarına yol açma olasılığı düşüktür; renal ve ilişkili kardiyovasküler olayların gelişme olasılığı azdır. OTC dozu, özellikle parasetamol ile gözlenen geri dönüşü olmayan karaciğer hasarı ve aspirinden kaynaklanan nadir karaciğer reaksiyonları gibi karaciğer hasarı gelişimi için bir risk teşkil etmez. İbuprofenin OTC kullanımı için düşük dozda piyasaya sürülmesinden bu yana elde edilen başarılardan biri, nispeten güvenli ve etkili olduğunun kanıtlanmasıdır; öyle ki şu anda dünya çapında 80'den fazla ülkede ruhsatlı ve kullanılabilir durumda olup reçetesiz halka satılabilmektedir.

Büyük ölçekli klinik ve epidemiyolojik çalışmalar, OTC ibuprofenin özellikle GI kanalında aspirinden daha güvenli olduğunu göstermiştir. Bu, OTC ibuprofenin yan etkilerinin olmadığı anlamına gelmez. Bununla birlikte, bu istenmeyen etkilerin ortaya çıkması nadirdir ve iyi anlaşılmıştır ve çoğu reaksiyon ilacın kesilmesiyle tersine çevrilebilir.

Diğer bazı NSAİİ'lerde olduğu gibi ibuprofenin çeşitli farmakolojik özellikleri üzerine yapılan araştırmalar, hücre ve moleküler yapıların anlaşılmasına paralel olarak ilerlemiştir.

Son yirmi yılda ibuprofenin Alzheimer, Parkinson ve sinir yaralanmaları gibi durumları önleme potansiyeline daha fazla ilgi gösterilmiştir. Bu gelişmeler kuşkusuz heyecan verici olmakla birlikte, ibuprofenin bu kronik ve karmaşık durumların çeşitli aşamalarında ne zaman ve hangi dozda kullanılması gerektiğini anlamak için kapsamlı araştırmalar yapılması gerekecektir. 

İbuprofen, piyasaya sürülmesinden bu yana geçen yıllar boyunca yeni NSAİİ'ler ve parasetamol ile rekabete dayanmış; ağrı ve inflamasyon tedavisinin temel dayanak noktası olarak yerini almıştır. Bazı koksibler gibi geri çekilen önemli sayıda NSAİİ olmasına rağmen ibuprofenin diğer ilaçların başarısız olduğu durumlarda hayatta kalması ve reçetesiz ilaç olarak kullanıldığı hafif-orta şiddette ağrı semptomlarının giderilmesinde önde gelen bir ilaç olması dikkate değerdir.

K. D. Rainsford’un 2011 yılında Inflammopharmacology’de yayınlanan Fifty years since the discovery of ibuprofen adlı makaleden çevrilmiştir.